통계적 분석군의 정의 & Blind Review Meeting

Clinical Statistics workflow <출처: McDougall Scientific>

1. Analysis Sets (분석군)

1) ICH E9 (statistical principles for clinical trials)에 명시 되어있다.

2) 왜 분석군을 정의하여야 하는가? 모든 대상자의 자료가 분석 가능하지 않을 수 있으며, 계획서 미준수, 탈락, 결측치 등으로 인해 임상시험 결과에 비뚤림을 야기할 수 있다.

3)임상시험계획서 통계부분에 미리 정의해야 한다.

4) 예상 문제점들이 분석에 어떤 영향을 미치는지 미리 명시하여, 어떤 계획서 위반을 하게되면 이 환자를 뺄지 말지, 결측 처리에 대해서는 어떻게 할지 등을 미리 명시를 해야 한다.

 

2. ITT(Intention-To-Treat) principle

1) ‘배정된 대로 분석’ 원칙을 따른다.

2) 무작위 배정된 모든 연구대상자는 처음 배정된 치료군에 속한 것으로 하여 분석을 시행하여야 한다는 원칙을 따른다. 즉, 치료군에 배정된 대상자는 계획된 치료에 순응하는지에 상관없이 배정된 군의 구성원으로 분석되어야 한다. 예를 들어 처음에 환자가 시험약에 배정되었다가 중간에 대조약으로 바껴서 쭉 대조약을 투약했다 해도 통계분석을 할 때는 시험약군에 넣어서 분석을 해야 한다. 그래서 가장 좋은 형태는 무작위 배정 받은 모든 환자가 모든 선정기준을 만족하고, 중도탈락도 없고, 시험을 완벽하게 해주면은 가장 이상적이지만 실제로 이 원칙을 달성하기는 어렵다.

장점

1) 무작위배정의 의의를 살리는 분석군이다.

2) PP군보다 실제(real-life)에서 일어날 수 있는 상황을 고려한 분석군이라고 할 수 있다.

3) 연구의 어떤 시점에서도 모든 연구참여자의 정보를 이용한다.

     -> 중간분석을 가능하게 한다.

단점

1) 무작위 배정 오류가 발생해도 오류인 채로 분석하게 된다.

2) PP군처럼 처치의 최대의 잠재적 효과를 보려는데 목적이 있지 않다.

3) PP의 결과보다 그 효과가 통계적으로 유의하지 않거나 효과의 크기가 작은 경우가 많다.

4) 결측자료의 처리가 쉽지 않다.

3. FAS(Full Analysis Set)

1) ITT원칙을 가능한 최대한 유지한 분석군이다.

2) 무작위배정된 시험대상자 중에서 최소한의 시험대상자를 제외하며, 제외 시험 대상자가 비뚤림 유발하지 않음에 대한 사유를 기술한다.

ITT는 아니지만 ITT원칙을 ‘가능한 최대한 유지’하는 분석군 입니다. 비슷한 용어로 mITT라고 (modified ITT)를 사용하기도 한다. 이 분석 군은 모든 무작위 배정된 대상자 중에서 ‘최소한의 시험대상자를 제외’하며, 제외 시험 대상자가 비뚤림를 유발하지 않음에 대한 사유를 기술 한 분석군이다. 그 기준으로는 주요 선정기준을 위반하였거나, 시험약물을 복용하지 않았거나, 무작위 배정이후 평가자료가 없는 대상자들은 제외하게 된다. 그리고 대부분 임상시험에서 FAS를 주분석군으로 사용할때 보수적인 결과를 제시하기 때문에, 거의 모든 임상시험의 우월성 검증에 사용되고 있고. 그래서 규제기관에서 선호하는 분석방법이다.

4. PP Set(Per Protocol Set) 

1) FAS 분석 대상군 중 중대한 시험계획서 위반 없이 본 계획서에 따라 시험 일정이 완료된 시험대상자를 대상으로 한다. 중대한 시험계획서 위반사항은 선정/제외기준위반, 임상시험 기간 중 병용금기약물의 복용, 복약순응도가 80%미만인 경우이다. 안전성 분석은 무작위 배정 받은 후 시험약을 최소 일회 이상 투여받은 시험대상자 모두를 대상으로 하며, 무작위배정군이 아닌 실제 투약한 군으로 분석한다.

장점

1) 효과를 maximize할 수 있다.

2) 순전한 치료의 효과를 볼 수 있다.

3) 결과가 깨끗하다.

단점

1) Bias된 결과를 가져올 수 있으며 처치효과가 과대평가 될 수 있다.

2) 이런 이유로 우월성 시험에서 PP군은 일반적으로 부분석(secondary analysis)에 사용된다.

5. Safety Set

안전성 분석은 무작위 배정을 받은 후 시험약을 최소 일회 이상 투여받은 시험대상자 모두를 대상으로 하고 있고, 무작위배정군이 아닌 실제로 투약을 한 군으로 분석하여 시험약을 먹고 부작용이 난 건지 대조약을 먹고 부작용이 난 건지 분석을 해볼 수 있다.

 

6. ITT vs PPS의 비교

1. PP 유의함 > ITT 유의함

➜ 비순응의 비율이 매우 높음을 시사한다.

2. PP 유의하지 않음 & ITT 유의함

➜ 처치간의 차이라기 보다는 다른 변수에 의한 차이일 가능성 있다.

3. PP 유의함 & ITT 유의하지 않음

➜ 상당한 비율의 연구참여자들이 한 방향으로 처치를 바꾸었기 때문일 가능성이 있다.

 

7. Blind Review 시 주의사항

•무작위코드는 공개하지 않는다.

•무작위코드를 생성한 통계학자 등은 해당 검토를 위한 회의에 참석하지 않는다.

•계획서 내용을 숙지하고 참석한다.

•관련한 임상시험의 일차평가변수의 의미를 이해한다.

•관련한 임상시험의 다른 연구 결과들로부터 주요한 이상반응 등에 대하여 미리 문헌고찰을 한다.

•블라인드검토에 적극적으로 임한다.

•블라인드검토에서 나온 제안들 중 계획서변경 또는 통계분석계획에 반영해야되는 부분이 있는지 확인한다.