이상반응 보고

1. 이상반응 보고 - 용어의 정의

이상반응 Adverse Event, AE: IP를 투여한 시험대상자에게 발생한 모든 유해하고 의도하지 않은 증후, 증상, 또는 질병을 말하며, 해당 IP와 반드시 인과관계를 가져야 하는 것은 아니다.

 

약물이상반응 adverse Drug Reaction, ADR: IP의 임의 용량에서 발생한 모든 유해하고 의도하지 않은 반응으로 IP와의 인과관계를 부정할 수 없는 경우.

 

중대한 이상반응/약물이상반응(Serious AE/ADR): IP의 임의 용량에서 발생한 AE or ADR 중 다음의 어느 하나 해당하는 경우

1)    사망하거나 생명에 대한 위험이 발생한 경우

2)    입원할 필요가 있거나 입원 기간을 연장할 필요가 있는 경우

3)    영구적이거나 중대한 장애 및 기능 저하를 가져온 경우

4)    태아에게 기형 또는 이상이 발생한 경우

5)    기타 의학적으로 중요한 상황

 

예상하지 못한 약물이상 반응 (Unexpected Adverse Drug Reaction):  임상시험자 자료집(개발중) 또는 의약품의 첨부문서(시판후) 등 이용 가능한 의약품 관련 정보에 비추어 약물이상반응의 양상이나 위해(severity)의 정도가 일치하지 않는 ADR.

 

2. 시험자의 보고의무 (KGCP 제 20조)

-  시험책임자는 Protocol이나 IB 등에서 즉시 보고하지 않아도 된다고 명기한 것을 제외한 “모든 SAE”를 즉시 의뢰자에게 보고해야 하며 이 경우 시험책임자는 대상자의 신상의 비밀을 보호하기 위해 대상자의 성명, 주민번호 및 주소를 대신하여 시험대상자식별코드를 사용해야 한다.

-  사망사례를 보고하는 경우 시험책임자는 의뢰자와 심사위원회에 부검소견서와 최종 의무기록 등의 추가적인 정보를 제출해야 한다.

 

이상반응의 기록

• AE의 정확한 특성/기술
• 발현일, 소실일
• 심한 정도/강도
• 치료가 필요한 지의 여부
• 그런 경우 치료나 조치의 내용
• 그 결과 (회복여부)
• 시험약과의 인과관계
• SAE에 해당하는지 여부

v  환자의 진료기록과 CRF에 기록

 

3. 의뢰자의 보고의무 (KGCP 제39조)

- 임상시험에 사용되는 의약품의 안전성에 대한 평가를 지속적으로 실시

- 피험자의 안전, 임상시험의 실시, 또는 IRB의 결정사항을 변경할 만한 안전성 관련 사항에 대한 정보를 입수한 경우, 관련된 시험자 및 식약처에 신속 보고

 

의뢰자의 보고의무 (KGCP 제40조) “이상약물반응의 보고”

-  의뢰자는 시험자, IRB, 식약처에 중대하고 예상하지 못한 모든 ADR을 처음 알게 된 날로부터 15일 이내에 보고

-  “사망 또는 생명을 위협” 하는 경우에는 처음 알게 된 날로부터 7일 이내에 보고, 상세한 정보를 최초 보고일로부터 8일 이내에 추가보고

- 추가정보를 해당 ADR이 종결(소실 또는 추적조사 불가 등)될 때까지 주기적으로 보고

  v  비교 대조약: 해당 제조회사나 식약처에 보고(의뢰자 결정)

  v  위약: 보고대상 ADR이 아니며, 신속보고 대상 아님

  

SUSAR의 평가

- 평가항목: Seriousness, Unexpectedness, Causality

- 위의 세가지 모두를 만족해야 SUSAR로 정의

- Severity는 이상반응의 강도를 의미하므로 평가항목이 아님 (seriousness ≠ severity)

사망하거나 생명에 대한 위험이 발생한 경우

- 생명에 대한 위험: event가 더 심해지면 사망할 수도 있겠다는 예측이나 가정 하에 판단하면 안되고, 현재 상황에서 환자가 실제로 사망 위험에 처해 있는 경우를 의미함.

 

4. 점검의 진행

점검 시 문서검토

-  시험대상자의 보호 및 동의

-  임상시험 심사위원회 승인 및 각종 보고

-  시험자 자격 및 업무 위임

-  임상시험 계획서 준수

-  근거문서 및 증례기록서의 기록

-  임상시험용 의약품의 관리

-  모니터링

-  기본문서 보존

 

시험대상자의 보호 및 동의

- 임상시험 참여 전 동의서 서명 여부

- 승인된 동의서가 사용되었는지

- 동의 획득 과정이 적절한지

- 업무 위임을 받은 시험자가 동의를 받았는지

- 변경된 동의서가 적절히 제공되었는지

확인방법

- 인된 동의서 서식, 서명된 동의서, 업무 위임록, 시험자와의 인터뷰

 

임상시험 심사위원회 승인 및 각종 보고

- 임상시험 실시 전 심사위원회 승인 획득하였는지

- 임상시험자 자료집, 안전성 관련 정보 등 임상시험문서를 심사위원회의 요구사항에 따라 적절히 보고, 제출 및 승인을 획득하였는지

확인방법

- 연구자가 보관중인 심사 신청서 및 승인서, 심사위원회 SOP 또는 확인문서

 

시험자 자격 및 업무 위임

- 시험자가 해당 질환 임상시험을 적절하게 실시할 수 있으며 GCP 및 관계 법령을 알고 있는지

- 임상시험계획서 및 임상시험자 자료집 등에 적힌 의약품의 적절한 용법을 알고 있는지

- 업무 위임에 대한 시험담당자의 명단을 확보 유지하고 있는지

- 업무 위임의 범위가 적절한지

확인방법

- 시험자 이력서, 교육 증명서 및 수료증 등, 인터뷰

 

임상시험 계획서 준수

- 대상질환, 선정 제외기준, 무작위배정, 주요 유효성/안전성 평가, 눈가림해제 절차의 준수

- 중대한 이상반응 및 별도로 정한 이상반응에 대해 적절히 처치 및 보고하였는지

- 계획서 변경 시 적절히 반영하여 실시하였는지

- 계획서와 다르게 실시된 경우 적절히 사후 조치하였는지

확인방법

- 의무기록 검토, 모니터링 방문 보고서, 인터뷰

 

근거문서 및 증례기록서의 기록

- 근거 문서에 자료가 정확하고, 완결되며, 읽기 쉽고, 시기 적절하여 임상시험의 재현이 가능한지

- 모니터 및 점검자가 근거문서 열람이 가능한지

- 증례기록서 상의 자료가 근거문서와 일치하는지, 기록이 누락되어 있지는 않은지

 확인방법

- 근거문서 및 증례기록서 검토, audit trail 검토, 주요시설 현장방문

 

임상시험용 의약품 관리

- 배달, 운송, 인수, 보관, 시험대상자 투약 및 반납, 의뢰자로 반납 등 임상시험용 의약품 관리가 적절한지

- 지정된 조건에 따라 보관하였는지

- 사용기한을 준수하였는지

- 충분한 양의 임상시험약이 제공되었는지

확인방법

- 의약품 관리에 관한 기록, 온도 기록 및 일탈에 대한 기록, 임상시험약국 방문